Laura Jeanne Reese Witherspoon wurde als Tochter des Chirurgen John und der Krankenschwester Betty Witherspoon in New Orleans (USA) geboren. Abgesehen von einem vierjährigen Aufenthalt in Wiesbaden, wuchs Reese in Nashville (Tennessee) auf. Dort besuchte die Harpeth Hall School, eine Privatschule für Mädchen.

Mit sieben Jahren begannen ihre ersten Schritte in Richtung Unterhaltungsindustrie durch Modeln und einige Auftritte in diversen Fernsehspots. Mit vierzehn Jahren bekam sie ihren ersten großen Auftritt in Robert Mullingans The Man in the Moon ('91). Zwei weitere Filme folgen kurze Zeit später: Wildflower ('91) und Desperate Choices ('92).

Nach der Highschool drehte sie noch zwei weitere Filme - Jack the Bear ('93) und A Far Off Place ('93) - bevor sie sich dem Studium englischer Literatur an der Stanford University zuwandte. Die Liebe zu guten Büchern hat sie auch in den folgenden Jahren nicht abgelegt. Das Unileben hielt sie dennoch nicht davon ab zwei weitere Filme zu drehen. So entstanden Fear ('96) und Freeway ('96). Weitere Filme folgten.

Am 5. Juni 1999 heiratete sie Ryan Phillippe, den sie auf ihrer 21. Geburtstagsfeier ('97) kennengelernt hatte - und nicht bei den Dreharbeiten zu Cruel Intentions (Eiskalte Engel) wie manchmal behauptet wird.

Benannt nach Ryans Großmutter kam am 09.09.1999 ihre Tochter Ava zur Welt. Über einen zweiten Knirps konnte sich das Paar am 23.10.2003 freuen, als ihr Sohn Deacon geboren wurde. Doch die Ehe von Reese und Ryan hielt nur 7 Jahre. 2006 reichte Reese die Scheidung wegen »unüberwindbarer Differenzen« ein. Seit 2007 ist Reese mit ihrem Schauspielkollegen Jake Gyllenhall zusammen, den sie am Set zu »Machtlos« kennengelernt hatte.